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工程菌可以导致更好的药物

em一种新开发的方法使研究人员能够更多地了解现有抗生素的工作原理,并有可能帮助他们开发新药物。 / em

麻省理工学院和哈佛大学的研究人员设计了E。大肠杆菌< / EM>这些细胞可用于研究感染部位的细菌如何对抗生素治疗作出反应,使科学家能够更多地了解现有抗生素的工作原理,并有可能帮助他们开发新药。

在出现在8月31日的“细胞宿主和微生物”杂志上的这项新研究中,研究人员发现了一些现有关于细菌如何对抗生素作出反应的假说是不正确的。

“我们的研究表明,使用工程生物可以为您提供进入感染部位的窗口,并扩大我们对抗生素实际在做什么的理解。这项工作表明我们的一些假设可能是错误的,“麻省理工学院医学工程和科学研究所(IMES)的医学工程和科学的Termeer教授,生物工程系的詹姆斯柯林斯说,该研究的高级作者詹姆斯柯林斯说。

该论文的第一作者是哈佛Wyss生物创新工程研究所的临床研究员Laura Certain。

工程细菌

柯林斯实验室的大部分研究集中在试图理解抗生素如何工作,希望设计出更有效的药物。对于这项新研究,柯林斯希望应用合成生物学 - 在活细胞中构建新的遗传回路 - 来设计可用于研究抗生素和感染的细菌。

大多数关于抗生素如何工作的研究都是在实验室培养皿中生长的细菌细胞完成的。然而,Collins和某些人怀疑这些药物的影响可能与活体动物有所不同,因为该环境包括可用的营养素和其他条件与实验室培养皿有很大不同。

为了让他们在更现实的条件下研究抗生素,研究人员设计了一株E菌株。大肠杆菌< / EM>表达仅在特定条件下翻转的遗传“切换开关”的细菌。这样的开关可以结合到细菌中,以允许它们记录诸如暴露于化学品的事件。

在这种情况下,研究人员设计了细菌以揭示它们是否分裂,从而使他们能够探索抗生素如何影响细胞。先前对在实验室培养皿中生长的细菌进行的研究发现,大多数抗生素对分裂的细胞的作用更好,而非复制细胞则更难以杀死。

研究人员将这种细菌与一种小型骨科植入物一起运送给小鼠,以模仿医疗植入物经常发生的感染。然后用抗生素左氧氟沙星处理小鼠。治疗前后,取出细胞并用ATC处理,ATC是一种打开拨动开关的分子,但只在正在复制的细胞中。

科学家们从以前的研究中推测,慢性感染通常主要由非分裂细菌组成。然而,在这项研究中,研究人员发现,在抗生素治疗之前,大约一半的细菌仍在积极分裂。

他们还发现,与在培养皿中生长的细胞相反,左氧氟沙星似乎对非分裂细胞高度甚至更有效。研究人员指出,复制细胞百分比在治疗后增加,表明左氧氟沙星没有杀死所有的复制细胞。

另一个令人惊讶的发现与科学家的假设相矛盾,即由非分裂细菌组成的慢性持续感染对抗生素具有高度耐受性:他们发现,当给予足够大的剂量时,感染仍然对抗生素敏感。

更多要学习

柯林斯说,这项研究表明,科学家们对抗生素的工作方式有更多的了解,并且表明工程生物可能对进一步研究它们的作用有用。

“这将挑战人们重新思考抗生素在感染部位的作用,”柯林斯说。 “我认为,这些合成生物学工具最终可能在抗生素开发中非常有用,可以查看抗生素是否正在吸引感兴趣的病原体,它们的有效性以及它们实际在该网站上做了些什么。”

他补充说,遗传切换开关可以很容易地转移到其他类型的细菌,也可以设计为测试其他功能,如细菌如何与感染部位的免疫细胞相互作用。这种方法也可用于研究生物膜 - 难以去除的细菌细胞粘性片 - 以及其他病原体,如真菌。

该研究由Paul G. Allen Frontiers Group,防御减少威胁机构和Wyss研究所资助。

出版物:Laura K. Certain等人,“使用工程细菌来表征体内感染动力学和抗生素效应”,Cell Host&Microbe,2017; DOI:/10.1016/j.chom.2017.08.001

来源:麻省理工学院新闻Anne Trafton